Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH)
Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) и неалкогольный стеатогепатит (NASH) являются серьезными метаболическими заболеваниями с растущей глобальной распространенностью и отсутствием одобренных терапий. Существует необходимость в разработке биомаркеров для диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения, которые могли бы заменить текущие требования к проведению биопсии печени, так как это инвазивно, подвержено ошибкам и дорогостояще. Мы провели профилирование сывороточного протеома методом SomaLogic с базовыми (n = 231) и лечебными (n = 72, недели 12 и 16, плацебо и 25 мг PF-05221304) образцами из фазы 2а исследования (NCT03248882) с препаратом Clesacostat (PF-05221304), ингибитором ацетилкоэнзима A карбоксилазы (ACCi) у пациентов с NAFLD/NASH. Были проанализированы вероятностные оценки NASH по методу SomaSignal и данные экспрессии для 7000+ аналитов с целью выявления потенциальных биомаркеров, ассоциированных с базовыми клиническими показателями NAFLD/NASH [Магнитно-резонансная томография-плотность жира (MRI-PDFF), аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST)], а также биомаркеров ответа на лечение ACCi.
Результаты исследования
Вероятностные оценки NASH по методу SomaSignal идентифицировали биопсийно подтвержденную/клинически определенную классификацию NIT на основе предполагаемого NASH в свыше 70% случаев. Уменьшение вероятностных оценок стеатоза при лечении Clesacostat совпало с клиническим снижением жирового осадка в печени на основе MRI-PDFF. Мы выделили набор из 69 аналитов, которые тесно коррелируют с клиническими показателями воспаления и стеатоза печени (MRI-PDFF, ALT и AST), 27 из которых значительно уменьшились при ингибировании ACC. Лечение Clesacostat значительно увеличило уровень белка Wnt5a и аполипопротеинов C3 и E, причем изменения, вызванные препаратом, значительно коррелировали с изменениями на MRI-PDFF. Наши данные демонстрируют ценность панели аналитов SomaLogic для диагностики и оценки эффективности лечения в случаях NAFLD/NASH и предоставляют потенциальные новые механистические предпосылки для уменьшения стеатоза, воспаления печени и повышения уровня триглицеридов в сыворотке при ингибировании ACC. (Идентификатор клинического исследования: NCT03248882).
